Associação do escore poligênico e do envolvimento das vias colinérgica e glutamatérgica com a resposta ao tratamento com lítio em pacientes com transtorno bipolar

Psiquiatria Molecular (2023)Cite este artigo

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O lítio é considerado o tratamento de primeira linha para o transtorno bipolar (TB), um distúrbio de saúde mental grave e incapacitante que afeta cerca de 1% da população mundial. No entanto, o lítio não é consistentemente eficaz, com apenas 30% dos pacientes apresentando uma resposta favorável ao tratamento. Para fornecer opções de tratamento personalizadas para pacientes bipolares, é essencial identificar biomarcadores de predição, como escores poligênicos. Neste estudo, desenvolvemos um escore poligênico para resposta ao tratamento com lítio (Li+PGS) em pacientes com TB. Para obter mais informações sobre o possível mecanismo de ação molecular do lítio, realizamos uma análise baseada em genes em todo o genoma. Usando modelagem de pontuação poligênica, por meio de métodos que incorporam regressão bayesiana e anteriores de encolhimento contínuo, Li+PGS foi desenvolvido na coorte do Consórcio Internacional de Genética de Lítio (ConLi+Gen: N = 2367) e replicado no PsyCourse combinado (N = 89) e BipoLife (N = 102) estudos. As associações de Li+PGS e resposta ao tratamento com lítio - definidas em uma escala ALDA contínua e um resultado categórico (boa resposta vs. resposta ruim) foram testadas usando modelos de regressão, cada um ajustado para as covariáveis: idade, sexo e os primeiros quatro genes componentes principais. A significância estatística foi determinada em P <0,05. Li+PGS foi positivamente associado à resposta ao tratamento com lítio na coorte ConLi+Gen, tanto na categoria categórica (P = 9,8 × 10−12, R2 = 1,9%) quanto na contínua (P = 6,4 × 10−9, R2 = 2,6% ) resultados. Em comparação com pacientes bipolares no 1º decil da distribuição de risco, os indivíduos no 10º decil tiveram chances 3,47 vezes maiores (IC95%: 2,22–5,47) de responder favoravelmente ao lítio. Os resultados foram replicados nas coortes independentes para o desfecho categórico do tratamento (P = 3,9 × 10−4, R2 = 0,9%), mas não para o desfecho contínuo (P = 0,13). Análises baseadas em genes revelaram 36 genes candidatos que são enriquecidos em vias biológicas controladas por glutamato e acetilcolina. Li+PGS pode ser útil no desenvolvimento de estratégias de testes farmacogenômicos, permitindo uma classificação de pacientes bipolares de acordo com sua resposta ao tratamento.

O transtorno bipolar (TB) é um transtorno de saúde mental grave e muitas vezes incapacitante que afeta mais de 1% da população mundial e é caracterizado por episódios recorrentes de depressão e mania [1]. O BD foi responsável por 9,3 milhões de anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) em 2017 e impõe um fardo social e económico significativo à sociedade e aos sistemas de saúde [2, 3]. O TB está associado a uma comorbidade somática e psiquiátrica significativa [1] e a um risco aumentado de suicídio [4].

Desde a descoberta da propriedade estabilizadora do humor do lítio em 1949 [5], ele tem sido amplamente utilizado como terapia de primeira linha para pacientes com TB [6, 7]. O lítio é eficaz no tratamento de episódios agudos de doença e reduz o risco de futuras recorrências de mania e depressão [8]. Também foi demonstrado que reduz o risco de suicídio [9]. Apesar destes méritos, a eficácia do lítio é altamente variável, com cerca de 30% dos pacientes tratados apresentando uma resposta favorável, enquanto mais de 30% deles não apresentam nenhuma resposta clínica [8, 10]. Até o momento, as causas e os preditores dessa heterogeneidade na resposta ao tratamento não são suficientemente compreendidos.

Acredita-se que os fatores genéticos contribuam, pelo menos em parte, para as grandes diferenças interindividuais na resposta ao lítio [10,11,12,13,14,15]. Até agora, apenas alguns estudos genéticos identificaram polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) específicos e genes candidatos associados à resposta dos pacientes ao lítio ou aos efeitos colaterais relacionados ao tratamento [10, 11, 13,14,15,16]. Cada um empregando uma abordagem de estudo de associação genômica ampla (GWAS), o Consórcio Bipolar de Taiwan encontrou SNPs nos íntrons de GADL1 associados à resposta ao tratamento com lítio [17], enquanto o Consórcio Internacional de Genética de Lítio (ConLi + Gen) identificou um locus no cromossomo 21 [10], e uma análise de acompanhamento descobriu variantes adicionais na região do antígeno leucocitário humano (HLA) [14, 16]. A análise da expressão gênica dos dados do ConLi + Gen também mostrou superexpressão de genes envolvidos no funcionamento mitocondrial em pacientes que respondem ao lítio, destacando a cadeia de transporte de elétrons como um alvo potencial do lítio [18].